WIRED: Ce mesaj au de transmis lumii oamenii de știință care au fost pionierii medicamentelor pentru slăbit

În 1997, cocktailul de medicamente fen-phen a fost retras de pe piața americană după ce a devenit clar că a provocat leziuni ale valvelor cardiace. Alte încercări de tratare a obezității cu medicamente au ajuns în impasuri științifice. Istoria descoperirii de medicamente împotriva obezității este, în mare parte, „o groapă fără fund în care oamenii bagă bani și timp”, a scris Derek Lowe în Science.

Noua recoltă de medicamente pentru pierderea în greutate, atât de mediatizată, pare să fie diferită. Acestea funcționează prin imitarea unui hormon numit peptidă asemănătoare glucagonului 1 (GLP-1), care reglează nivelul de zahăr din sânge și încetinește viteza cu care alimentele părăsesc stomacul, ceea ce face ca oamenii să fie sătui mai mult timp. Medicamentele care imită GLP-1 par a fi un instrument puternic pentru pierderea în greutate: unele persoane pierd 15% din greutatea corporală sau mai mult după 68 de săptămâni de tratament cu semaglutide, care este aprobat în SUA pentru pierderea în greutate sub numele de Wegovy și pentru diabetul de tip 2 sub denumirea comercială Ozempic.

Dar istoria GLP-1 datează de mai bine de 40 de ani, înainte ca obezitatea să devină criza de sănătate care este astăzi. Pentru a înțelege de unde provin aceste medicamente – și unde ar putea ajunge în continuare – WIRED a vorbit cu doi oameni de știință care au realizat unele dintre primele lucrări privind hormonul GLP-1 și care au jucat un rol important în dezvoltarea acestor medicamente.

Jens Juul Holst este profesor în cadrul Departamentului de Științe Biomedicale de la Universitatea din Copenhaga. Joel Habener este profesor la Mass General Research Institute din Massachusetts. În 2021, Habener, Holst și Daniel Drucker au primit premiul Fundației Warren Alpert pentru activitatea lor de descoperire și dezvoltare a tratamentelor bazate pe hormonul GLP-1.

Holst și Habener au fost intervievați separat.

WIRED: Jens, v-ați implicat în această cercetare în anii 1970. În loc de diabet sau obezitate, istoria GLP-1 începe cu o boală complet diferită. Povestiți-ne despre asta.

Jens Holst: Aceasta a fost boala ulcerului duodenal – oamenii au uitat complet de această boală. Diabetul era doar ceva pentru bătrâni, și oricum nu puteai face prea multe în privința lui și nu era interesant. Așa că oamenii vorbeau despre boala ulcerului duodenal, aceasta era problema.

WIRED: Iar asta a însemnat examinarea hormonilor secretați atunci când oamenii mănâncă. Ați început să luați GLP-1 de la porci și să îl pompați prin pancreasul porcilor pentru a vedea ce efect are, și atunci ați realizat că GLP-1 pare a fi un hormon deosebit de puternic.

Holst: Am descoperit că GLP-1 nu numai că stimulează secreția de insulină, ci și inhibă secreția de glucagon. Acest lucru a fost interesant, deoarece persoanele cu diabet zaharat au prea mult glucagon, iar glucagonul cauzează un nivel ridicat de zahăr în sânge. Astfel, prin stimularea insulinei și inhibarea glucagonului, ați putea avea un mecanism dublu asupra glicemiei. Și acum începea să pară ceva interesant, iar noi începeam să ne gândim la diabet.

WIRED: Acest studiu asupra pancreasului de porc a fost publicat în 1988. Companiile farmaceutice erau foarte atente atunci?

Holst: Am avut întotdeauna relații de prietenie cu [producătorul Ozempic și Wegovy] Novo Nordisk. Este în Danemarca, chiar în susul străzii, și eram interesați de aceleași lucruri, așa că le-am tot spus despre ceea ce făceam.

Evident, erau interesați de orice ar putea stimula secreția de insulină, dar trebuie să spun că, atunci când i-am arătat Novo Nordisk că [un hormon diferit, dar înrudit] nu stimulează secreția de insulină la persoanele cu diabet, au retras sprijinul pentru cercetare pe care îl primisem, deoarece au spus că nu ar funcționa.

Acest lucru este adevărat. Iată ce s-a întâmplat. Ne-au ascultat politicos, dar nu au fost cu adevărat interesați.

WIRED: Dar la începutul anilor 1990 lucrurile au început să se schimbe?

Holst: Adevăratul punct de cotitură a fost un studiu realizat de Michael Nauck în 1993. Am lucrat împreună și, în cele din urmă, am perfuzat GLP-1 la persoane cu diabet de tip 2 și am putut demonstra că glicemia a ajuns la niveluri complet normale în patru ore, în timp ce insulina a fost stimulată și glucagonul a fost inhibat. Acest lucru a demonstrat tuturor că, spre deosebire de alți hormoni, acest lucru are cu adevărat un efect la persoanele cu diabet de tip 2.

WIRED:  În acel moment, v-ați dat seama de potențialul pe care l-ar putea avea aceste medicamente pentru tratarea obezității, dar și a diabetului?

Holst: Descopeream aceste lucruri pas cu pas. În primul rând, stimulau secreția de insulină. Asta este interesant, dar nu foarte interesant. Apoi stimulează secreția de glucagon – asta e mai interesant. Apoi, inhibă și tractul gastrointestinal și golirea gastrică.

Apoi am aflat că inhibă și consumul de alimente. Uau, uimitor. Uimitor. Se suprapun unul peste altul tot timpul.

Joel Habener: Ne-am gândit că acesta ar putea fi un potențial tratament pentru diabet, diabetul de tip 2. Dar noi și alții am constatat, în primele zile de tratament al subiecților umani cu GLP-1, că trebuia să fim foarte atenți să menținem o doză mică, deoarece mulți pacienți se simțeau rău atunci când mâncau. Trebuiau să mănânce o masă, iar apoi, după 30 de minute, măsuram insulina din sânge pentru a verifica cât de eficientă era.

Mulți dintre subiecți au observat că nu au putut să-și termine masa. Acest lucru dădea peste cap protocolul experimental, deoarece se săturau și se simțeau îngrețoșați și spuneau că nu mai vor să mănânce. În prezent, suntem între 10 și 15% dintre adulții din lume care au un IMC de 30 sau mai mare de 30; în SUA este de aproximativ 40%. Iar obezitatea este în mod clar o boală metabolică foarte gravă.

WIRED:  Și asta înseamnă că un număr foarte mare de oameni vor îndeplini cerințele FDA pentru tratamentul Wegovy. Unele proiecții estimează valoarea viitoare a medicamentelor pentru obezitate la 100 de miliarde de dolari pe an. Ați bănuit vreodată că munca dvs. privind GLP-1 v-ar putea îmbogăți?

Holst: Sunt atât de bătrân, să știți! Sunt din ’68 și toate astea; mă plimbam pe stradă cu pancarte pe care scria: „Cercetare pentru oameni, nu pentru profit”. Nici măcar nu ne gândeam să brevetăm sau să scoatem bani din asta sau altceva. Eram interesați să publicăm, să facem ceva și să ducem asta mai departe.

WIRED:  Corect, dar aveți legături strânse cu Novo Nordisk – a sprijinit o parte din cercetările dvs. privind GLP-1 – și lucrați, de asemenea, la fundația de cercetare metabolică înființată de aceasta la Universitatea din Copenhaga. Compania trebuie să fie destul de recunoscătoare pentru munca dumneavoastră?

Holst: M-au tratat foarte frumos. Am fost angajat ca și consultant [de Novo Nordisk] timp de câțiva ani, dar în rest nu am primit niciodată un ban de la ei. De fapt, când am descoperit că GLP-1 inhibă consumul de alimente și am demonstrat acest lucru în 1998, am încercat să obținem un brevet cu Novo Nordisk pentru tratamentul obezității. Eram foarte interesați de reglarea apetitului și de tratamentul obezității.

Ei au acceptat și ne-am gândit că vom obține un brevet bun, împreună cu experiența Novo Nordisk. Bineînțeles, în cele din urmă s-a dovedit că lucrurile pe care le-am brevetat nu erau cele pe care ei le-au dezvoltat, așa că, în cele din urmă, nu a ieșit nimic din asta.

WIRED:  Lumea largă a început să realizeze cu adevărat potențialul acestor medicamente pentru pierderea în greutate în 2021, când The New England Journal of Medicine a publicat un studiu care arăta că injecțiile săptămânale cu semaglutide au dus la o pierdere în greutate medie de 14,9% la persoanele supraponderale și obeze. Mulți oameni din industrie au fost foarte impresionați de acest rezultat – a fost o surpriză pentru dumneavoastră?

Holst: Știam încă din 2001 că doza de GLP-1 pe care o poți administra oamenilor ar determina efectul acesteia asupra consumului de alimente, așa că puteai face deducția că acest lucru ar funcționa. Problema a fost reprezentată de efectele secundare. De-a lungul dezvoltării acestor medicamente GLP-1, principala problemă a fost găsirea unui echilibru între cele două. Una dintre observațiile cu adevărat importante a fost atunci când Novo Nordisk a creat o combinație fixă de insulină cu acțiune prelungită și GLP-1 numită Xultophy. Aceasta a fost administrată persoanelor cu diabet zaharat sever și a funcționat foarte bine, dar s-a dovedit că pentru a ajunge la o doză constantă cu Xultophy a fost nevoie de 14 săptămâni de [creștere treptată] a dozei. Și cu cât poți crește mai atent aceste medicamente, cu atât mai puține efecte secundare poți avea în cele din urmă.

WIRED:  Și o reducere cu 15% a greutății este de asemenea destul de remarcabilă, nu-i așa?

Holst: Este excepțională din două motive. Unul este că nu a fost posibil prin niciun alt mijloc să se obțină o pierdere în greutate similară indusă de medicamente. Pur și simplu nu a fost posibil; nu se poate face acest lucru. Acest lucru în sine este remarcabil.

Cu dietele hipocalorice poți face scăderi de 12% în opt săptămâni, ai putea face asta. Dar nu poți continua acest tip de dietă hipocalorică. Dar acum să ai o scădere în greutate de 15% sau poate chiar până la 20% într-un an sau cam așa ceva este cu adevărat remarcabil.

Celălalt motiv este demonstrat de studii precum studiile DIRECT din Scoția, unde au reușit să facă oamenii să slăbească prin diete și intervenții în stilul de viață, și au putut analiza pierderea în greutate pe categorii. Cei care au reușit să piardă 15% din greutatea corporală în acel studiu au avut o remisiune a diabetului de 86%. Dacă poți pierde 15% din greutatea corporală, atunci se pare că o mulțime de oameni pot scăpa de diabet. Și acest lucru, desigur, este susținut de rezultatele chirurgiei bariatrice – acestea arată exact aceleași rezultate.

WIRED:  Dar una dintre probleme este că aceste medicamente nu sunt întotdeauna luate de persoanele care au cea mai mare nevoie de ele – uitați-vă doar la popularitatea Ozempic ca medicament off-label printre celebrități. Derek Thompson din The Atlantic a scris că aceste medicamente ar putea fi o revoluție în domeniul sănătății publice, dar la începutul anului 2023 ele reprezintă „o transformare culturală a elitei mai mult decât o intervenție medicală”.

Holst: Sunt medic. Sunt medic până la capăt. Iar interesul meu se referă la complicațiile diabetului și ale obezității, așa că mă gândesc în mod constant la persoanele cu apnee obstructivă și la persoanele cu artrită care nu se pot mișca și mă gândesc la toate bolile cardiovasculare ale acestor oameni. În acest an vom avea rezultatele studiului SELECT care analizează efectele semaglutidei asupra bolilor de inimă și accidentelor vasculare cerebrale la pacienții cu obezitate.

WIRED:  Sunt atât de multe probleme teribile. Ați vizitat vreodată un spital de diabet? Este cu adevărat deplorabil. Oamenii vin cu membre amputate și funcții cognitive compromise și probleme cardiace sau abia se pot mișca – sunt nefericiți și deprimați. Este foarte grav. Sunt atât de multe lucruri pe care le poți îmbunătăți cu un medicament care nu este doar un medicament pentru pierderea în greutate, ci și un antidiabetic.

Habener: Cred că este important, în acest stadiu, ca utilizarea medicamentelor GLP-1 să se facă sub supraveghere medicală. Medicamentele nu ar trebui să fie disponibile fără prescripție medicală, de exemplu. Trebuie să fie o prescripție medicală urmărită cu atenție de un medic care va căuta efecte secundare supărătoare. Dar este greu de știut unde se va ajunge.

Aș spune că cel mai satisfăcător lucru în acest moment în legătură cu medicamentele este faptul că sunt foarte eficiente în controlul diabetului de tip 2 în cea mai mare parte.

WIRED:  Activiștii au avertizat că ascensiunea medicamentelor pentru slăbit ar putea adânci stigmatul social împotriva grăsimii; că va consolida ideea că oricine ar putea – și ar trebui – să aibă un corp slab. Vă îngrijorează acest lucru?

Holst: Nu iau deloc în considerare forma oamenilor în această problemă. Vorbesc doar despre complicații. Dacă oamenii sunt complet sănătoși, nu mă interesează. Lăsați-i să fie, nu este o problemă pentru mine. Dar dacă încep să dezvolte boli cardiovasculare sau cancer sau depresie, atunci trebuie făcut ceva. Atunci sunt medic sau chirurg și trebuie să fac ceva în acest sens.

Iar acest lucru subliniază, de asemenea, importanța de a ne asigura că persoanele potrivite au acces la medicament.

Habener: Nu va fi disponibil pentru persoanele mai sărace decât dacă lucrurile se vor schimba. Și în prezent, multe companii de asigurări nu vor să acopere [Wegovy], deoarece obezitatea este încă considerată o problemă estetică, iar acestea cred că oamenii sunt obezi pentru că mănâncă prea mult, nu fac suficiente exerciții fizice sau nu au voință. Dar obezitatea este o boală, o tulburare metabolică care are implicații genetice și de mediu. Este o trăsătură complexă.

De asemenea, are parțial de-a face și cu problemele majore ale sistemului nostru alimentar: accesul la alimente sănătoase, sărăcia, dominația marilor corporații asupra dietelor noastre. Medicamentele precum Wegovy nu pot aborda niciuna dintre aceste cauze fundamentale, așa că mă întreb dacă nu cumva există această dinamică în care avem un mediu alimentar teribil, dar avem și aceste medicamente care anulează unele dintre aceste efecte, astfel încât ajungem să ignorăm toate aceste probleme fundamentale ale alimentației noastre.

Holst: De fapt, nu cred că funcționează în acest fel. Ceea ce se întâmplă este că îți pierzi pofta de mâncare și, de asemenea, plăcerea de a mânca, așa că eu cred că există un preț de plătit atunci când faci asta. Dacă îți place mâncarea, atunci această plăcere dispare. Pofta de mâncare pentru unii oameni dispare atunci când iau medicamente GLP-1. Deci nu mănânci prin terapia cu GLP-1 pentru că ți-ai pierdut interesul pentru mâncare. Aceasta ar putea fi în cele din urmă o problemă, faptul că odată ce ai luat acest tratament timp de un an sau doi, viața este atât de mizerabil de plictisitoare încât nu mai poți suporta și trebuie să te întorci la vechea ta viață.

WIRED:  Deci ar putea exista o problemă în a-i face pe oameni să rămână pe medicamentele GLP-1?

Holst: GLP-1 sunt pe piață din 2005. Oare oamenii rămân pe ele? Nu, nu. Este la fel ca orice alt medicament, nu rămân pe el din mai multe motive. Unul dintre motive, așa cum am spus, este că, odată ce l-ai încercat și îți dai seama că ți-ai pierdut interesul pentru mâncare, atunci poate fi suficient. Nu știm de ce oamenii renunță la aceste medicamente, dar știm cu certitudine că se opresc. Fac acest lucru peste tot în lume.

Nu este vorba de bani. Este pur și simplu pentru că se întâmplă ceva care te face să nu te mai intereseze să continui. Poate crezi că totul este în regulă acum, iar mai târziu se dovedește că nu este în regulă și poate că te întorci la terapie. Dar nu cred că o mare parte din populație va fi pusă pe Wegovy și va rămâne pe Wegovy pentru tot restul vieții, pur și simplu nu văd așa ceva, pentru că acest lucru nu s-a întâmplat cu alte medicamente GLP-1.